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Associazione di delezione focale 22q11.22 e alterazioni IKZF1, combinate, con esiti nella leucemia linfoblastica acuta infantile

Le alterazioni nel gene IKZF1 identificano la leucemia linfoblastica acuta a cellule B ( B-ALL ) ma non sono abitualmente utilizzate per stratificare i pazienti in base al rischio a causa di associazioni incoerenti con gli esiti.
E' stata descritta una nuova delezione in 22q11.22 che è stata costantemente associata a esiti molto sfavorevoli nei pazienti con leucemia linfoblastica acuta a cellule B con alterazioni IKZF1.

Si è determinato se le delezioni focali all'interno della regione della catena variabile nel cromosoma 22q11.22 fossero associate a pazienti con leucemia linfoblastica acuta a cellule B con alterazioni IKZF1 con il più alto rischio di recidiva e/o di morte.

Uno studio di coorte ha incluso 1.310 pazienti pediatrici principalmente ad alto rischio con leucemia linfoblastica acuta a cellule B prelevati da 6 coorti cliniche indipendenti, costituite da 3 coorti multicentriche ( AALL0232 2004-2011, P9906 2000-2003, e pazienti con sindrome di Down che sono stati raccolti da studi nazionali e internazionali ) e 3 coorti di singole istituzioni ( University of Utah di Salt Lake City, Children's Hospital of Philadelphia, Pennsylvania, e St. Jude Children's Hospital di Memphis, Tennessee ).

È stata studiata la sopravvivenza libera da eventi ( EFS ) e la sopravvivenza globale ( OS ).
L'ipotesi che le delezioni 22q11.22 stratificassero l'effetto prognostico delle alterazioni IKZF1 è stata formulata mentre si studiavano le delezioni vicine in VPREB1 in 2 coorti iniziali ( n=270 ). Sono state quindi ottenute altre quattro coorti per studiare ulteriormente questa associazione ( n=1.040 ).

Questo studio su 1.310 pazienti con leucemia linfoblastica acuta a cellule B ( 717 maschi, 56.1%, e 562 femmine, 43.9% ) ha rilevato che le delezioni focali 22q11.22 sono frequenti ( 518 su 1.310, 39.5% ) in leucemia linfoblastica acuta a cellule B e incoerenti con ricombinazione fisiologica V(D)J.
In totale 299 su 1.310 pazienti con leucemia linfoblastica acuta a cellule B presentavano alterazioni IKZF1.

Tra i pazienti con alterazioni IKZF1, più della metà condivideva delezioni focali concomitanti 22q11.22 ( 159 su 299, 53.0% ).
I pazienti con alterazioni IKZF1 e delezioni 22q11.22, combinate, hanno presentato esiti peggiori rispetto ai pazienti con alterazioni IKZF1 e alleli 22q11.22 wild-type in ogni coorte esaminata ( coorti combinate: tassi EFS a 5 anni, 43.3% vs 68.5%; hazard ratio, HR=2.18; P minore di 0.001; tassi OS a 5 anni, 66.9% vs 83.9%; HR=2.05; P=0.001 ).

Mentre le delezioni 22q11.22 non sono state prognostiche nei pazienti con IKZF1 wild-type, le delezioni 22q11.22 concomitanti nei pazienti con alterazioni IKZF1 hanno stratificato gli esiti tra ulteriori gruppi di rischio, includendo i pazienti che soddisfacevano i criteri IKZF1 plus, e hanno mantenuto un significato indipendente nell'analisi multivariata per sopravvivenza libera da eventi ( HR=2.05; P=0.003 ) e sopravvivenza globale ( HR=1.83; P=0.05 ).

Questo studio di coorte ha indicato che le delezioni 22q11.22 identificano i pazienti con alterazioni IKZF1 che hanno esiti molto sfavorevoli e possono offrire un nuovo biomarcatore genetico per perfezionare ulteriormente la stratificazione del rischio di leucemia linfoblastica acuta a cellule B e le strategie di trattamento. ( Xagena2021 )

Spencer Mangum D et al, JAMA Oncol 2021; 7: 1521-1528

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